☆ ☆☆☆☆考点3：影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
1.处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
在液体药物制剂中，溶液的pH、缓冲剂（广义酸碱催化）、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等都可能影响主药的稳定性。
（1）pH值的影响。许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH-的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH值决定。pH值很低时，主要是酸催化，pH值较高时，主要是碱催化。
（2）广义酸碱催化的影响。按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质称为广义酸，接受质子的物质称为广义碱。有些药物也可被广 义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐 及其相应的酸均为广义酸碱，对某些药物的水解有催化作用。
（3）溶剂的影响。对于水解的药物，采用非水溶剂能否使其稳定，可根据下式中离子或药物所带的电荷是否相同来决定。
lgk=lgk∞－k‘ZAZB/ε
式中，k为反应速度常数；ε为溶剂介电常数；k∞为ε趋向。∞时的反应速度常数；ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。如果ZAZB同号，如OH -催化水解苯巴经妥阴离子，则ε↘，1/ε↗，lgk↘，即k↘.相反，若ZAZB异号，如专属碱对带正电荷的药物的催化，则采取介电常数低的溶剂，就不 能达到稳定药物制剂的目的。
（4）离子强度的影响。对于水解的药物，离子强度对降解速度是否影响，可根据下式中离子或药物所带的电荷是否相同来决定。
式中，k为降解反应速度常数，k0为溶液无限稀释（μ=0）时的速度常数，μ为离子强度，ZAZB是溶液中药物和离子所带的电荷。
式中，ZAZB同号，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加。ZAZB异号，如药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低。如药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响。
（5）表面活性剂的影响。一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，但应注意，有时表面活性剂也会加快药物的降解，如吐温80可使维生素D稳定下降。
（6）处方中辅料的影响。如用聚乙二醇做基质会促进氢化可的松软膏中药物的降解。
2.环境因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
（1）温度的影响。一般说来，温度升高，反应速度加快。Arrhenius提出了如下方程：
k=Ae-E/RT
式中，k是反应速度常数，A为频率因子，E为活化能，R是气体常数，T是绝对温度。Arrhenius公式定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。
（2）光线的影响。如浓度为2%的强效速效降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌，但对光极为敏感，可采取避光措施增强药物的鉴定性。
（3）空气（氧）的影响。一般在溶液中和容器空间内通入惰性气体（如二氧化碳或氮气），以置换排除其中的氧，也可采取真空包装。
另一重要抗氧化措施是加入抗氧剂，焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用于碱性药液中。
（4）金属离子的影响。要避免金属离子的影响，应使用纯度较高的原辅料，操作过程不要使用金属器具，同时还可加入金属螯合剂如依地酸二钠（常用量为0.005%～0.05%）或枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。
（5）湿度和水分的影响。主要针对固体药物制剂。
（6）包装材料的影响。有透气性、透湿性、吸着性。
3.药物制剂稳定化的其他方法
（1）改进剂型与生产工艺。凡在水溶液中不稳定的药物，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉针剂等固体剂型可提高其稳定性。供注射的做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。
（2）制成微囊或包合物。某些药物制成微囊后可增加药物的稳定性，如维生素A、维生素C、硫酸亚铁制成微囊后，稳定性都较原药提高。包合物也可增加药物的稳定性，如苯佐卡因制成β环糊精包合物后，提高了稳定性。
（3）采用直接压片或包衣工艺。一些对湿热不稳定的药物，可采用直接压片或干法制粒压片等工艺。包衣也是解决片剂稳定性的常规方法之一。
（4）制成难溶性盐（酯）。将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。一般药物的水溶性越低，稳定性越好。