☆ ☆考点6：贝特类（苯氧芳酸衍生物）
贝特类主要有氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特等。氯贝丁酯为最早的贝特类药物，由于不良反应较大，现已少用。
【药动学】 一般口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织，最后大部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。因 化学结构各异，代谢亦不同。吉非贝齐和苯扎贝特具活性酸形式，吸收后发挥作用快，持续时间短，t1/2仅1～2h；氯贝丁酯和非诺贝特需先水解成活性酸形 式始发挥作用，tmax约为4～5h，t1/2约13～20h.
【药理作用与机制】 贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG 20%～60%、VLDL-C 63%、TC 6%～25%、 LDL-C 26%；能升高HDL-C 10%～30%.但是各药的作用强度不同，吉非贝齐、非诺贝特和苯扎贝特作用较强。非调脂方面有抗凝血、抗血栓和 抗炎性作用等，共同发挥抗AS效应。
贝特类调血脂的作用机制可能为：①抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成TG及VLDL；②增强LPL活化，加速CM和 VLDL的分解代谢；③增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进Ch逆化转运；④促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受 体（PPAR-α），调节LPL、apo CⅢ、apo A Ⅰ等基因的表达，降低apo CⅢ转录，增加LPL和apo A Ⅰ的生成。贝特类非调血脂 作用的机制，可能与降低某些促凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的产生有关。其抗AS的炎性作用可能与贝特类药物作为PPAR的配 体有关。医.学全.在.线www.lindalemus.com
【临床应用】 主用于原发性高三酰甘油血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效，也可用于2型糖尿病的高脂血症。但是各药 的效应不同。如非诺贝特除调血脂外，尚可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴有高三酰甘油血症患者。
【不良反应】 一般耐受良好，不良反应发生率约5%～10%.主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等。其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳 痿等。偶有肌痛、尿素氮增加、氨基转移酶升高，停药后可恢复。各药的不良反应不尽相同，氯贝丁酯不良反应较多且严重，可致心律失常、胆囊炎和胆石症等，胃 肠道肿瘤的发病率增加。
【禁忌症】 有肝胆疾病、孕妇、儿童、肾功能不全者禁用。
【药物相互作用】 与口服抗凝药同用，可使抗凝活性增强，常需减少抗凝药的剂量。与他汀类药联合应用，有增加肌病发生的可能。
【常用药物】
1.吉非贝齐（诺衡）
口服吸收迅速而完全，tmax为1～2h，2～3天即达稳态血浓，平均Cmax为15～25mg/L，t1/2为1.5～2h，66%经尿排出， 6%由粪便排出。降低血浆TG和VLDL-C起效快、稳定，对血浆TG明显增高和伴有HDL降低或LDL升高类型的高脂血症疗效最好。长期应用可明显降低 冠心病的死亡率。最近报道，此药给LDL-C及TG正常而HDL低下的患者，可使HDL-C升高6%，TG降低31%，LDL-C无明显变化，冠心病死亡 率减少22%.
2.非诺贝特（力平脂）
口服吸收快，约50%～75%被吸收，tmax为4小时，血浆蛋白结合率99%，在肠道或肝脏转化为活性物质，t1/2为22小时，约66%随尿 排泄。肾功不全者慎用。除有调血脂作用外，能明显地降低血浆纤维蛋白原和血尿酸水平，降低血浆黏稠度，改善血流动力学，冠状动脉造影证明能阻滞冠状动脉腔 的缩小。
3.苯扎贝特（必降脂）
口服易吸收，tmax为21h，排泄较快，48h后94.6%经尿排出，3%由粪便排出，无蓄积性，肾功不全者应慎用。作用及应用同吉非贝齐，也 用于伴有血脂升高的2型糖尿病，除调血脂外可使空腹血糖降低10%，并降低血浆FFA、纤维蛋白原和糖化血红蛋白，抑制血小板聚集。长期应用可使血浆Lp （a）水平降低，2年后降低36%.
☆☆☆考点7：烟酸
【药动学】 口服吸收迅速而完全，生物利用度95%，tmax为30～60min.若服用1g，1h内血浆浓度可达15～30μg/ml.很少与血浆蛋白结合，迅速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经肾排出，t1/2为20～45min.
【药理作用】 大剂量能降低血浆TG和VLDL，服后1～4h生效，使TG降低约20%～60%，作用强度与剂量随高脂血症类型不同而异。降低 LDL作用慢而弱，用药5～7天生效，3～5周达最大效应，降低约10%～15%，若与胆汁酸结合树脂伍用，能降低至40%～60%.若再加他汀类作用还 可加强。能升高血浆HDL 15%～35%.最近确认烟酸为少有的降低Lp（a）药物。
初步认为，烟酸的调血脂作用机制，首先降低cAMF的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解放出FFA，肝脏合成TG的原料不足， 则难以进一步合成和释放VLDL，继而LDL来源减少。烟酸升高HDL是由于使TG浓度降低导致HDL分解代谢减少所致。HDL的增加有利于Ch的逆行转 运，阻滞AS病变的发展。此外烟酸还能抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用。
【临床应用】 为广谱调血脂药，对多种高脂血症均有一定效应，对Ⅱb和Ⅳ型最好，适用于混合型高脂血症、高三酰甘油血症、低高密度脂蛋白血症及高脂蛋白（a）血症。长期大规模观察认为能减少冠心病的发作和死亡率。若与他汀类或贝特类伍用，可提高疗效。
【不良反应】 由于用量较大，开始数周常有皮肤潮红及瘙痒等，故应从小剂量开始，逐渐增加剂量。若与阿司匹林伍用，可使反应减轻。实验证明，阿 司匹林不仅能缓解烟酸所致的皮肤血管扩张，还能延长其半衰期，并防止烟酸所致的尿酸浓度升高。另外，烟酸刺激胃黏膜发生消化道症状，加重或引起消化道溃 疡，餐时或餐后服用可以减轻。长期应用可致皮肤干燥、色素沉着或棘皮症。个别患者可有肝功能异常、血尿酸增多、糖耐量降低等，停药后可以恢复。
【禁忌证】 溃疡病、糖尿病及肝功能异常者禁用。