☆ ☆☆☆☆考点2：半合成青霉素
1.耐酸青霉素类
侧链R1由苯氧烷基取代而成，主要有青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林（苯氧乙基青霉素）、丙匹西林（苯氧丙基青霉素）、阿度西林、环己西 林，抗菌谱与青霉素相同，耐酸，可口服。与青霉素口服相同剂量时，青霉素V较其血药浓度高2～5倍，但不耐酶，抗菌活性不及青霉素，不宜用于严重感染。临 床主要用于革兰阳性球菌引起的轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染，及风湿热的预防。
2.抗金葡菌青霉素类
主要有甲氧西林（新青T，甲氧苯青霉素）、苯唑西林（苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ）、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（乙氧萘青霉素）等品种，临床常用为苯唑西林。
氟氯西林因其侧链为苯基异恶唑，此基团增大了空间位阻，保护了β-内酰胺环，使其不易水解，故耐酸，耐酶，可口服。苯环上的卤素可提高血药浓度， 增强了空间活性。这类主要用于耐药金葡菌引起的各种感染。氯唑西林对青霉素酶的稳定性高，耐药发展慢，常用量对耐青霉素金葡菌仍有效，是此类最好的品种。 胃肠道吸收好，但食物影响其吸收，宜饭前1小时服。血浆蛋白结合率高（95%以上），难透过血脑屏障，60%～70%以原形从尿中排泄，有胃肠道反应，与 青霉素有交叉过敏反应。
3.氨苄西林类
本类药物化学结构特点为在青霉素酰胺基的苄基上的一个氢被极性大的亲水基团如氨基、羧基、磺基及脲基（酰脲类）所取代，增大了对革兰阴性杆菌细胞 壁外脂多糖的穿透力，影响革兰阴性菌细胞肽聚糖合成，其作用比青霉素强，除对革兰阳性菌有杀灭作用以外，对革兰阴性菌也有杀灭作用，扩大了青霉素的抗菌谱 和临床应用，故曾称广谱青霉素。耐酸，可口服，但都对β-内酰胺酶不稳定，对耐药金葡菌无效。
此类药有氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄青霉素）、匹氨西林等品种，其特点为广谱，对革兰阳性细菌的抗菌作用不及青霉素，对革兰阴性杆菌如流感杆菌、 大肠杆菌、变性杆菌、沙门菌和草绿色链球菌的作用较强，但已有不少耐药菌，对克雷伯菌和绿脓杆菌无效。体内分布广，胆汁及尿内浓度高，在炎症时，脑脊液可 达有效血药浓度。
氨苄西林为临床上常用的品种，口服2h血药浓度达峰值，经肾排泄，丙磺舒延缓其排泄。临床上主要用于大肠杆菌、变形杆菌及非溶血性链球菌等引起的 尿路感染；流感杆菌及肺炎双球菌等引起的呼吸道感染；伤寒沙门菌及志贺菌等引起的胆道和肠道感染，脑膜炎双球菌、肺炎球菌及流感杆菌引起的脑膜炎等。但因 耐药菌株日益增多，故对重症革兰阴性杆菌感染病因未明者不宜单独应用。本品药疹发生率较高（10%～15%），有轻微胃肠道反应。
阿莫西林为对位羟基氨苄西林，口服吸收好，生物利用度大于90%，血药浓度为口服同等剂量氨苄西林的2倍。治疗支气管炎和肺炎疗效较氨苄西林好。对幽门螺旋杆菌作用较强，也可用于消化性溃疡和胃炎的治疗。
匹氨西林为氨苄西林的双酯，口服吸收好，吸收后能迅速水解为氨苄西林发挥抗菌作用，其血、尿中药物浓度相当于相同剂量氨苄西林的2倍。
4.抗绿脓杆菌青霉素
（1）羧基青霉素。主要有羧苄西林、替卡西林（羧噻吩青霉素）、卡茚西林等，这类抗生素特点为对绿脓杆菌有效，对变性杆菌有较强的抗菌活性，对厌氧菌有一定作用。
羧苄西林不耐酸，不耐酶，口服不吸收，需注射给药。临床用于绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌引起的尿路感染、肺部感染、胸膜腔感染、败血症、胆道感 染等。因对绿脓杆菌感染需大剂量静滴，现已为酰脲类如哌拉西林所取代。单独用药易产生抗药性，常与庆大霉素合用（须分别注射），与青霉素有交叉过敏反应， 宜静脉给药。
替卡西林抗菌谱与羧苄西林相似，对绿脓杆菌的作用较羧苄西林强2～4倍，口服不吸收，肌注后0.5～1.0h达血药浓度高峰，体内分布广，血浆蛋 白结合率约45%，胆汁浓度高。临床主要用于绿脓杆菌感染治疗，对呼吸道、泌尿道感染疗效也佳。与庆大霉素合用可提高疗效。医.学.全.在线.网.站.提供
（2）磺基青霉素。主要为磺苄西林。磺苄西林口服不吸收，肌注后胆汁药物浓度为血药浓度的3倍，尿中浓度更高。抗菌谱同羧苄西林，主要用于治疗泌尿道、生殖道和呼吸道感染。副作用为胃肠道反应，偶有皮疹、发热。
（3）酰脲青霉素。有呋布西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林等品种。其特点为：对绿脓杆菌有较大的抗菌作用，对青霉素敏感菌的作用与青霉素相似，但对氨苄西林敏感菌作用不明确。
哌拉西林是临床常用的品种，具有低毒、抗菌谱广和抗菌作用强的优点，对各种革兰阳性球菌（包括绿脓杆菌、吲哚阳性和阴性变形杆菌、产气杆菌、肺炎 杆菌、沙门菌等）以及厌氧菌（包括脆弱拟杆菌）均有相当的抗菌活性，但用量较大。对β-内酰胺酶不稳定。与氨基糖苷类抗生素合用对绿脓杆菌和某些拟杆菌均 有较强作用。
他唑西林是由不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦与哌拉西林（1：8）组成的制剂。他唑巴坦抑制酶的作用强度优于克拉维酸与舒巴坦，对临床上 重要的金葡菌产生的青霉素酶，革兰阴性杆菌产生的TEM、SHV等质粒介导和染色体介导的β-内酰胺酶均有强有力的抑制作用。他唑巴坦与哌拉西林有良好的 药代动力学同步性，可使产酶性耐药菌由对哌拉西林耐药转为敏感。治疗复杂性尿路感染有效。
本类药物抗菌谱广、抗菌作用强，对绿脓杆菌有突出的作用。我国临床广泛使用的是哌拉西林，是治疗革兰阴性菌引起的严重感染的重要药物。主要用于菌血症、肺炎、烧伤后感染、耐青霉素和氨苄西林的耐药菌引起的感染，应与氨基糖苷类抗生素合用。
5.主要作用于革兰阴性菌的青霉素类
脒基青霉素有美西林（氮卓脒青霉素）和匹美西林（吡呋氮卓脒青霉素），后者为前者的双酯化合物，口服吸收好，在体内迅速水解为具有活性的美西林。 其特点为：主要对革兰阴性杆菌有作用，对革兰阳性球菌作用较差；对大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌均有良好的作用，远超过氨苄西林； 流感杆菌对其中度耐药，而沙雷菌和绿脓杆菌对其耐药，与其他β-内酰胺类抗生素有协同作用。与氨基糖苷类抗生素合用则无协同现象。临床上主要用于敏感细菌 所致的尿路感染和伤寒等。
替莫西林（羧噻吩甲氧青霉素）其特点为对大多数β-内酰胺酶稳定，对产酶或耐庆大霉素的某些肠杆菌有较强的抗菌活性。对革兰阳性菌、绿脓杆菌、厌 氧菌缺乏抗菌活性。静脉给药血浓度高，组织分布广，血浆半衰期长（平均5h）。临床主要用于敏感革兰阴性菌所致的尿路和软组织感染。
☆☆☆☆☆考点3：头孢菌素类
头孢菌素类抗生素为7-ACA衍生物，抗菌谱广，抗菌力强，对β-内酰胺酶稳定。作用机制同青霉素。
1.头孢菌素类具有抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性及对β-内酰胺酶有不同程度的稳定性等优点。
2.头孢菌素可分四代。
（1）第一代头孢菌素有头孢噻吩、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉等；
（2）第二代头孢菌素有头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁、头孢克洛等；
（3）第三代头孢菌素有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢哌酮、头包曲松等；
（4）第四代头孢菌素有头孢吡肟。
3.头孢菌素类对β-内酰胺酶一代比一代稳定；对肾的毒性一代比一代低；前三代对革兰阳性的抗菌力一代不如一代，而对革兰阴性菌的抗菌力则一代比一代强；第四代对革兰阳性、革兰阴性的抗菌力都很强。第三代和第四代都能透入脑脊液。
4.头孢菌素用于严重的细菌感染。第一代用于耐青霉素的金葡菌感染，第二代用于革兰阴性菌感染，第三代对肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效，头孢他 啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有效，可用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代对革兰阳性、革兰阴性菌均有高效。对耐第三代头孢菌素 的革兰阴性杆菌仍有效。可用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症、败血症等。
【药动学】 多数头孢菌素需注射给药，但头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛耐酸，胃肠道吸收好，可口服。头孢呋辛酯为头孢呋辛的1-醋 酸酯，在体内为非特异性酯酶水解后释放头孢呋辛，空腹服药后的生物利用度为30%～40%，餐后为50%～60%.头孢替安乙酯为头孢替安的环己基氧羰基 乙酯衍生物，一种新开发的口服头孢菌素，口服200mg的生物有效性为静注头孢替安的68.8%、肌注头孢替安的63.2%，为一广泛用于临床的口服头孢 菌素。头孢帕肟酯、头孢美酯、头孢托仑酯为酯型前药，口服后在体内迅速水解成原药，tmax为2～3h，t1/2依次为1.8、2.7与1.17h，餐后 吸收优于空腹口服。
头孢菌素吸收后，广泛分布于体内各组织、体液包括关节腔液和心包积液中。脑脊液浓度高的有头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶等。 胆汁浓度以头孢哌酮为最高，头孢曲松次之。头孢呋辛和第三代头孢菌素在前列腺中分布较多，后者可透入眼房水。头孢菌素主要经肾排泄，而头孢曲松例外，主要 在肝内代谢。头孢菌素多数半衰期t1/2较短，约0.5～2h，但头孢曲松为4～7h.
【抗菌作用】 抗菌谱广，头孢菌素对多数革兰阳性菌敏感，但肠球菌常耐药；多数革兰阴性菌极敏感，但对绿脓杆菌、厌氧菌作用不够理想，常耐药。头孢菌素与青霉素类、氨基糖苷类抗生素之间有协同作用。
头孢菌素作用机制与青霉素相似，也是杀菌剂，作用于转肽酶，抑制敏感细菌的细胞壁合成，能与细胞膜上不同青霉素结合蛋白（PBPs）结合。目前研 究认为，两类抗生素作用位点可能不同，作用于不同的PBPs.青霉素更易为革兰阴性菌的β-内酰胺酶破坏，而头孢菌素则更好地耐受β-内酰胺酶。细菌对头 孢菌素与青霉素之间存在部分交叉耐药性。
【临床应用】
第一代头孢菌素主要用于革兰阳性细菌感染，包括耐药金葡菌感染，临床上常用的是头孢唑林、头孢噻吩、头孢拉啶。口服头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉 啶主要用于轻、中度呼吸道和尿路感染，皮肤及软组织、气管和支气管急性炎症，骨关节、妇产科感染，及耐青霉素的淋病奈瑟菌感染。注射用头孢唑林广泛用于中 度感染和敏感菌的严重感染。
第二代头孢菌素用于革兰阴性细菌感染，对革兰阳性球菌和流感杆菌亦有较强作用。治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的上、下呼吸道，胆道感染，尿路感染及软组织，骨关节，妇产科感染。应用较多的有头孢呋辛，口服的为头孢克洛。
第三代头孢菌素用于重症耐药甚至威胁生命的严重革兰阴性杆菌感染。对以革兰阴性杆菌为主要致病菌兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染均可选用。治疗 尿路感染以及败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、盆腔炎等严重感染。对大肠杆菌、克雷伯肺炎为首选药。新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎须选用。第 三代头孢菌素对军团菌无效。
第四代头孢菌素除具有第三代头孢菌素类对革兰阴性菌的抗菌作用外，对革兰阳性菌的作用增强，对β-内酰胺酶稳定。半衰期延长，无肾毒性，临床用于第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染，可作为第三代头孢菌素的替代药。
【不良反应】 头孢菌素毒性低。常见不良反应为过敏反应、皮疹和药热等，偶见过敏休克。对青霉素过敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反 应。第一代头孢菌素中的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢氨苄大剂量使用时，出现肾毒性，表现近曲小管坏死，静注时应注意高钠血症的发生。尤其与氨基糖苷类庆大霉 素联合用药，增强了肾毒性，注意肾功能的检查。第三代头孢菌素类日趋严重的问题是二重感染，偶尔可见肠球菌、绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象，尤其对耐药菌株 如白色念珠菌和肠球菌。第二代头孢菌素头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢可能出现低凝血酶原血症和双硫仑样反应，头孢哌酮常可引起腹泻，可用维生素K和新鲜血 浆治疗，有人推荐维生素K作为拉氧头孢治疗的预防用药。头孢菌素类抗生素大剂量应用偶尔可发生抽搐等中枢神经系统反应。