☆ ☆☆☆☆考点7：注射剂的制备
1.注射剂车间的环境区域
环境区域划分为控制区、洁净区与无菌区，但对可灭菌产品洁净区可划为控制区。控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定为10万级。洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间，一般规定为1万级。无菌区为100级。
空气净化可以分为生物净化和工业净化；洁净室的气流形式有层流和乱流。
2.注射剂的容器和处理方法
检查→切割→圆口→安瓿的洗涤→干燥或灭菌。
3.注射荆的制备流程
原辅料的准备→配制→滤过→灌封→灭菌→质量检查。
（1)原辅料的质量要求。供注射用的原料药，必须符合现行版《中国药典》或国家药品标准。活性炭要使用针剂用炭。
（2)配制方法。配液方式有两种，一种是将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度即所谓稀配法；另一种是全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶 液，过滤，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法。溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去，适用于质量差的原料。配制所用注射用水其储存时间不得超过12h.
配制药液容器的材料，可以用玻璃、搪瓷、不锈钢、耐酸耐碱陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。塑料不耐热，高温易变形软化。铝质容器，不宜使用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。
（3)注射液的滤过
①影响滤过的因素。过滤速度及其影响因素遵循poiseuile公式：
式中，V——过滤容量；P——操作压力；r——流过层中毛细管半径；L——毛细管长度；η液体黏度。V/t即为过滤速度。
②注射液的滤器的种类与选择。垂熔玻璃滤器常作精滤或膜滤器前的预滤。型号的选择，以上海玻璃厂为例，3号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压 滤过，G6号作无菌滤过；砂滤棒、粗滤；微孔滤膜器常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚四氟乙烯膜，滤膜孔径在 0.65～0.8μm者，作一般注射液的精滤使用；滤膜孔径为0.3或0.22μm可作除菌过滤用；有板框压滤器、钛滤器等多种。由于各种滤器用途不完全 相同，故须了解它们的性能，合理选用。
③滤过装置注射剂滤过的具体装置有以下几种：高位静压滤过装置，此种装置适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况，此法压力稳定，质量好，但 滤速稍慢；减压滤过装置，此法适应于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当，易使滤层松动，影响质量；加压滤过装置，加压滤过多用于药厂大量 生产，压力稳定，滤速快、质量好、产量高。
（4)注射液的机械灌封中可能出现的问题。主要有剂量不准确、封口不严、出现大头（鼓泡)、瘪头、焦头等。
（5)通气问题。某些不稳定产品，安瓿内要通入惰性气体以置换安瓿中的空气，常用的有氮气和二氧化碳。
（6)注射剂的灭菌。注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成（一般12h)，凡能耐热的产品，宜采用115℃ 30min灭菌。对热不稳定的 产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃ 30min，10～20ml安瓿使用100℃ 45min.
☆ ☆考点8：空气净化技术
1.空气净化的标准
洁净室的洁净度标准：目前在国际上没有统一的空气洁净度标准，各国有自己的等级标准。确定室内洁净度标准时，必须考虑尘埃及细菌污染因素。现介绍我国《药品生产管理规范》的有关规定，见下表：
洁净室（区)空气洁净度级别
洁净室应保持正压，洁净室之间按洁净度等级的高低依次相连，并有相应的压差以防止低级洁净室的空气逆流到高级洁净室；除工艺对温、湿度有特殊要求外，洁净室温度宜保持于18～26℃，相对湿度为40%～60%.
2.含尘浓度的测定方法
（1)光散射式粒子计数测定法。当含尘气流以细流束通过强光照射的测量区时，空气中的每个尘粒发生光散射，形成光脉冲信号，并转换成正比于散射光 强度的电脉冲信号，散射光的强度正比于尘粒的表面积，脉冲信号的次数与尘粒数目对应，最后由数码管显示粒径与粒子数目。
（2)滤膜显微镜计数测定法。利用微孔滤膜真空滤过含尘空气，使尘粒捕集在滤膜表面，用丙酮蒸气熏蒸，使滤膜形成透明体，然后用显微镜计数。根据 采样的空气量及粒子数可计算空气的含尘量。此法可直接观察尘埃的形状、大小、色泽等物理性质，这对分析洁净室污染情况是极为宝贵的资料。缺点是取样、计数 麻烦。
（3)光电比色计数测定法。用真空泵将含尘空气通过滤过纸，然后将污染的滤纸在光源照射下用光电比色计测出滤过前后滤纸的透光度。在粉尘的成分、 大小、分布等相同的条件下，由于光密度与积尘量成正比，所以可直接测出空气中的含尘量。比色法用于中、高效滤过器的渗漏检查。
3.洁净室的设计
（1)洁净室的布置与内部结构。洁净区一般由洁净室、气闸、风淋、亚污染区、厕所、洗澡间、更衣室等组成。各个部分布置的基本原则为：①同级别洁 净室尽可能安排在一起；②不同级别的洁净室由低级向高级安排，彼此相连的房间之间应设隔门，按洁净等级设计相应压差（一般10Pa左右)，门的开启方向朝 着洁净度级别高的房间；③洁净室内的设备布置尽量紧凑，以降低洁净室的面积；④洁净室内不安排窗户，或窗户与洁净室之间隔以封闭式外走廊；⑤洁净室的门要 求密闭，人、物进出口处装有气闸；⑥洁净室的照度按GMP规定应超过300lx；⑦无菌区紫外光灯，一般安装在无菌工作区的上侧或入口处；⑧洁净室的墙 壁、地面等要便于清扫，防湿、防霉，不易开裂，不易燃烧等。
（2)气流形式与洁净度。高效滤过器的洁净空气气流有层流式和乱流式。层流是指空气流以平行线的方式流动，又称平行流，常用于100级的洁净区。 层流有垂直层流与水平层流两种形式。乱流是指空气气流具有不规则的运动轨迹，也称紊流。这种流动，送风口只占洁净室断面很小一部分，送入的洁净空气很快扩 散到全室，稀释含尘空气达到净化目的，乱流只能达到10万级洁净度。
（3)局部净化措施。洁净室造价很高，而且无法彻底消除操作人员人为造成的污染，局部净化措施可解决这一问题。如100级洁净度的局部区域（洁净操作台)安装在1万级的洁净室内。
4.空气滤过
空气滤过是空气净化的关键措施之一。当含有粉尘的空气通过具有很多细孔的滤过介质时，粉尘被孔壁吸附或截留而与空气分离。空气滤过属于介质滤过，可分为表面滤过和深层滤过。空气滤过的影响因素主要有：
（1)粒径大小。粒径越大，惯性、拦截、重力沉降作用越大；粒径越小，扩散作用越显著。对于深层滤过，常用粒径为0.3μm的尘粒来检测。
（2)滤过风速。风速越大，惯性作用越强，但风速过强会将附着的尘粒吹出，而且阻力增大。
（3)介质纤维直径和密实性。纤维越细、越密实，则接触面积越大、惯性作用与拦截作用越强，但过于密实阻力增大，扩散作用弱。
（4)附尘作用。随着滤过的进行，在纤维表面沉积的尘粒可增加拦截效果，但到一定程度后尘粒有再次飞散的可能，因此必须定期清洗。
空气滤过器往往以单元形式制成，即把滤材装进金属或木材框架内组成一个单元滤过器。使用时单个或多个单元滤过器装到通风管或通风柜里的空气滤过箱 内。单元滤过器有板式、楔式、袋式和折叠式滤过器。按效率可分为初效（滤除粒径大于5μm的悬浮粉尘)、中效（滤出大于1μm的尘粒)和高效滤过器（滤除 小于1μm的尘埃，对粒径0.3μm的尘粒的滤过效率在99.97%以上)。
