☆ ☆☆☆☆考点9：注射剂的灭菌及无菌技术
1.概述
灭菌法是指用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀灭或除去的方法。药剂学中灭菌的目的是既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用和用药安全。灭菌是制剂制备中一项重要的操作，对注射液、眼用制剂等无菌制剂是不可缺少的环节。灭菌法分类如下：
2.物理灭菌法
（1)干热灭菌法：是利用干热空气或火焰进行灭菌的方法。详见下表所示：
（2)湿热灭菌法：是在沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使菌体蛋白变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高得多。详见下表所示：
（3)射线灭菌法。
（4)滤过除菌法：是指用滤过方法除去微生物的方法，是一种机械除菌法。一般选用孔径0.22μm或0.3μm的微孔薄膜滤器或G6号垂熔玻璃漏斗。主要适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的灭菌。
3.D值
微生物的耐热参数，系指一定温度下，将微生物杀灭90%（即下降一个对数单位)所需的时间，以分钟表示。D值大，说明该微生物耐热性强。杀灭速度符合一级过程，即：
N=logN0－kt/2.303
式中：N0为原有微生物数目；N为灭菌时间为t时残存的微生物数目；k为杀灭速度常数。
4.Z值
灭菌的温度系数，系指某一种微生物的D值减少到原来的1/10时（即下降一个对数单位时)，所需升高的温度值（℃)，通常取10℃。在一定温度范围内（100℃～138℃)lgD与温度T之间呈直线关系。
5.F值
F值的数学表达式如下：
F=△t∑10（T-T0)/Z
式中：△t是测量被灭菌物料温度的时间间隔，一般为0.5～1.0分钟；T是每个时间间隔△t所测得的被灭菌物料的温度；T0是参比温度。
根据表达式，F值为在一系列温度T下给定Z值所产生的灭菌效果，与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，T0温度下所相当的灭菌时间（以min为单位)，即整个灭菌过程效果相当于T0温度下F时间的灭菌效果。F值常用于干热灭菌。
6.F0值
F0值的数学表达式如下：
F0=△t∑10（T-121)/10
在湿热灭菌时，参比温度定为121℃，Z值为10℃。F0值为一定灭菌温度（T)、Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的 灭菌效果相同时所相当的时间（min)。也就是说，不管温度如何变化，t分钟内的灭菌效果相当于温度在121℃下灭菌F0分钟的效果，即它把所有温度下灭 菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值。F0值只用于热压灭菌。
7.化学灭菌法
化学药剂灭菌法是用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。气体灭菌法为利用环氧乙烷等杀菌性气体进行杀菌的方法。常用甲醛蒸气、丙二醇蒸气、三甘醇、过醋酸蒸气进行操作室内的灭菌。药液法是利用药液杀灭微生物的方法。
8.无菌操作法
无菌操作法是把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。在药物制剂中，将一些不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等时，往往采用无菌操作法制备。
☆ ☆☆☆考点10：输液
1.输液的概念
输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。它是注射剂的一个分支。
2.输液的质量要求
（1)除无菌外，输液还必须无热原。
（2)pH值尽量与血浆等渗，若因稳定性等原因，可允许在4～9范围内。
（3)渗透压应为等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内。
（4)不得添加抑菌剂。
（5)澄明度符合要求。
3.输液的种类
（1)电解质输液。用于补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。
（2)营养输液。糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成分，而营养输液就是根据这种需要考虑的，营养输液主要有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液、微量元素和维生素输液等。
（3)血浆代用液。血浆代用液在有机体内具有代替血浆的作用，但不能代替全血，除符合注射剂有关质量要求外，代血浆应不妨碍血型试验，不妨碍红细 胞的携氧功能，在血液循环系统内，可保留较长时间，易被机体吸收，不得在脏器组织中蓄积。胶体输液是主要的血浆代用液。最常用的有右旋糖酐注射液、羟乙基 淀粉注射液（706代血浆)、409代血浆等。
4.输液的制备
输液配制，通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。输液的滤过方法与普通注射液基本相 同，多采用加压过滤法，并用微孔滤膜精滤，最后采用旋转式自动灌封机等设备完成灌封过程。常用滤膜孔径为0.65μm或0.8μm，或用加压三级（砂棒- G3滤球-微孔滤膜)过滤装置。
5.输液存在的问题及解决方法
（1)细菌污染。是输液染菌的原因，主要是由于生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严松动、漏气等造成。
（2)热原反应。输液的热原反应临床上时有发生。使用过程中的污染应当引起注意。因此，一方面要加强生产过程的控制，同时还要重视使用过程中的污染。
（3)澄明度与微粒的问题。微粒产生的原因是多方面的，包括工艺操作；橡胶塞与输液容器质量不好；原辅料质量对澄明度有显著影响等。
☆ ☆☆☆考点11：注射用无菌粉末和冻干制品
1.概述
注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，他们不能制成水溶性注射剂，更不能在溶液中加热灭菌等，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A)等生物制剂，均须制成注射用无菌粉末。
2.注射用冷冻干燥制品
冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。冷冻干燥的优点是：
（1)不耐热药物可避免因高热而分解变质；
（2)所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；
（3)含水量低，一般在l%～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；
（4)产品中的微粒物质比用其他方法生产者少，因为污染机会相对减少；
（5)产品剂量准确，外观优良。冷冻干燥制品不足之处，例如溶剂不能随意选择，需特殊设备，成本较高。
3.注射用无菌分装产品
将符合注射用要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而成。要求测定药物的热稳定性、临界相对湿度、粉末晶型、粉末的松密度（比容)等。
