☆ ☆☆☆☆考点7：混悬剂
1.混悬剂的概念
混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。分散相的微粒大小一般在0.5～10μm之间，小者也可为0.1μm，大者可达50μm或更大。
2.制成混悬剂的条件
凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时、药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时、两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时、 为了使药物产生缓释作用等条件下，都可以考虑制成混悬剂。但为了安全起见，毒、剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。
3.混悬剂的质量要求
药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的黏度要求；外用混悬剂应容易涂布。
4.混悬剂的物理稳定性
混悬剂既是动力学不稳定体系，也是热力学不稳定体系。混悬剂物理不稳定性及其影响因素如下：
（1)混悬粒子的沉降速度。微粒沉降速度服从Stokes定律：
式中：V为沉降速度（cm/s)，r为微粒半径（cm)，ρ1和ρ2分别为微粒和介质的密度（g/ml)，g为重力加速度（cm/s2)，η为分散介质的黏度（泊=g/cmos，l泊=0.1Paos)。
由Stokes公式可见，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。
（2)微粒的荷电与水化。混悬剂中的微粒具有双电层结构，即有ζ电位。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，增加了稳定性。
（3)絮凝与反絮凝。向混悬剂中加入电解质，使ζ电位降低，以减小微粒间的电荷的排斥力。ζ电势降低到一定程度后，混悬剂中微粒间的引力稍大于斥 力，形成疏松的絮状聚集体，这一过程或现象称为混悬剂的絮凝，加入的电解质称为絮凝剂，此时混悬剂处于比较稳定的状态。一般控制ζ电势在20～25mV范 围内，使其恰好能产生絮凝作用。产生絮凝的混悬剂沉降速度快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。
向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。
（4)结晶增长与转型。混悬剂在放置过程中，小微粒的溶解度大小大微粒的溶解度，因而小微粒的数目不断减少，大微粒不断增大，使微粒的沉降速度加快，结果必然影响混悬剂的稳定性。这时必须加入抵制剂阻止结晶的溶解和生长，以保持混悬剂的物理稳定性。
（5)分散相的浓度和温度。浓度增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅改变药物的溶解度和溶解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。
5.混悬剂的制备
混悬剂的制备方法有分散法和凝聚法。凝聚法又可分为物理凝聚法和化学凝聚法。
6.混悬剂的稳定剂
（1)助悬剂。指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂包括低分子化合物、高分子化合物，甚至有些表面活性剂也可作助悬剂用。
①低分子助悬剂。常用的有甘油、糖浆及山梨醇等。
②高分子助悬剂。天然的高分子助悬剂如阿拉伯胶、西黄芪胶、桃胶等。合成或半合成高分子助悬剂如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素等，硅皂土及触变胶。
（2)润湿剂。指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。如表面活性剂类物质（聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆等)。
（3)絮凝剂与反絮凝剂。使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂，而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。无机盐、有机酸无机盐类，如柠檬酸钠等。
7.混悬剂的质量评价
（1)微粒大小的测定。常用于测定混悬剂粒子大小的方法有显微镜法、库尔特计数法、沉降法等。
浊度法、光散射法、漫反射法等很多方法也都可测定混悬剂的粒子大小。
（2)沉降容积比的测定。是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。
F=Vu/V0=Hu/H0
F值在1～0之间，F愈大，混悬剂愈稳定。
（3)絮凝度的测定。是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，一般用下式表示：
β=F/F∞=（Vu/V0)/（V∞/V0)=Vu/V∞
F——絮凝混悬剂的沉降容积比，F∞——去絮凝混悬剂的沉降容积比，表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。β值愈大，絮凝效果愈好。
（4)重新分散试验。优良的混悬剂贮存后再振摇时，沉降物应能很快重新分散。试验方法：将混悬剂置于100ml量筒内，以20转/分的速度转动，经过一定时间，量筒底部的沉降物应重新均匀分散，说明混悬剂再分散性良好。
（5)流变学测定。用旋转黏度计测定混悬液的流动曲线，根据流动曲线的形状确定混悬液的流动类型，以评价混悬液的流变学性质。
